Questão B02 da 2ª fase da FUVEST 2021
A hemocromatose juvenil é uma doença rara que pode ser causada por uma mutação no gene HJV, a qual resulta em proteína hemojuvelina com função comprometida. Nessa condição, o indivíduo acumula muito ferro proveniente da alimentação em seu organismo, o que pode levar à falência de órgãos como o fígado, pâncreas e coração. Diversas mutações já foram associadas a esta forma de hemocromatose juvenil, dentre elas a substituição do aminoácido glicina na posição 320 pelos aminoácidos valina ou alanina (G320V ou G320A) e a formação de códon de parada prematuro. O heredograma a seguir representa uma família na qual há uma pessoa afetada.
a) Cite uma complicação para a saúde humana decorrente da insuficiência de atividade do pâncreas.
b) Pela análise do heredograma, qual é o padrão mais provável de herança genética da hemocromatose juvenil? Justifique sua resposta.
c) Considere a sequência parcial do RNAm da hemojuvelina selvagem (os números acima das trincas de nucleotídeos indicam a correspondência dos aminoácidos):
Considerando apenas um evento de mutação em cada caso, que alteração na trinca 320 do RNAm leva à substituição do aminoácido glicina por: 1) valina; 2) alanina; 3) códon de parada? O que acontece com a estrutura primária da proteína no caso de haver um códon de parada prematuro no RNAm?
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Resolução comentada
a) O pâncreas produz insulina e glucagon, hormônios que controlam a glicemia. Se a atividade do pâncreas é insuficiente, falta insulina e a glicose não entra nas células, ficando alta no sangue. Isso leva ao diabetes melito, que pode causar problemas como lesões nos rins, na retina e nos nervos, além de cetoacidose. O pâncreas também secreta enzimas digestivas (amilase, lipase, tripsina), então a insuficiência também pode causar má digestão e má absorção de nutrientes.
Resposta: diabetes melito, por deficiência de insulina.
b) Os pais da afetada (III-2 e III-3) são normais e consanguíneos (primos). A doença apareceu em uma filha de pais não afetados, e isso indica que os pais são portadores de um alelo recessivo que ficou "escondido". A consanguinidade aumenta a chance de dois portadores do mesmo alelo raro se encontrarem. Como a afetada é mulher e o pai é normal, a herança não pode ser recessiva ligada ao X: nesse caso, o pai da afetada teria de ser afetado, pois transmite seu X para as filhas. Logo, o padrão é autossômico recessivo. Também não pode ser dominante, porque um filho afetado exigiria pelo menos um genitor afetado.
Resposta: herança autossômica recessiva, porque pais normais e consanguíneos tiveram uma filha afetada, e o pai normal exclui a herança recessiva ligada ao X.
c) A trinca 320 selvagem é GGA (glicina). Para cada caso, vale só uma mutação pontual.
- Valina (GUU, GUC, GUA, GUG): a partir de GGA, basta trocar a 2ª base, de G para U, e a trinca vira GUA.
- Alanina (GCU, GCC, GCA, GCG): trocando a 2ª base de G para C, GGA vira GCA.
- Códon de parada (UAA, UAG, UGA): GGA só chega a UGA com duas trocas (1ª base G→U e 2ª G→... na verdade as duas posições diferem). Em GGA, mudar a 1ª base de G para U dá UGA, que é um códon de parada. Basta uma troca.
Com um códon de parada prematuro, a tradução termina nessa posição, os ribossomos liberam a cadeia e os aminoácidos seguintes não são adicionados. A estrutura primária fica truncada, ou seja, a proteína é mais curta (só os 319 primeiros aminoácidos) e em geral não funcional.
Resposta: 1) GGA→GUA (2ª base G→U); 2) GGA→GCA (2ª base G→C); 3) GGA→UGA (1ª base G→U). Com a parada prematura, a proteína fica truncada, com cadeia polipeptídica menor.
Assuntos: genética: heredogramas, código genético e mutações, fisiologia do pâncreas.
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